dhj102019
Diabeti i tipit 1. Parandalimi me teplizumab te familjarët e pacientëve
Diabeti i tipit 1 (DM1) është një patologji autoimune që karakterizohet nga shkatërrimi i qelizave ß, me varësi të vazhdueshme dhe përfundimtare nga insulina ekzogjene. Pavarësisht përparimeve në trajtimin e DM1, shpesh objektivat glicemike mbeten të vështirë për t'u arritur, me një rrezik të shtuar për komplikacione dhe ulje të jetëgjatësisë, gjë që është gjithmonë e më e dukshme, sa më i hershëm të jetë fillimi i sëmundjes (Livingstone SJ, et al. JAMA, 2015).
"Historia natyrale e DM1", kujton Elena Castellano (Ndërmarrja spitalore S. Croce e Carle, Cuneo), "parashikon faza të ndryshme (Insel RA, et al. Diabetes Care, 2015): a) faza 1: shfaqja e antitrupave në mungesë të ndryshimeve glicemike; b) faza 2: ndryshimet glicemike (vini re se në një fazë shumë të hershme, hiperglicemia nuk shoqërohet me anomali të HbA1c dhe trajtimi me insulinë nuk është ende i nevojshëm); c) forma manifestuese".
Disa studime mbi pacientët me DM1 të nisur së fundi, kanë testuar imunoterapinë për ngadalësimin e rënies së funksionit të qelizës ß. "Në veçanti, teplizumabi, një antitrup monoklonal anti-CD3 i palidhur me receptorin FC, përmes një veprimi mbi limfocitet T CD8+ ka treguar se ngadalëson shkatërrimin e qelizave ß edhe deri në 7 vjet pas diagnostikimit të DM1 (Herold KC, et. al.Diabetes, 2013; Sherry N, et al. Lancet, 2011)", citon Castellano. Megjithatë, mungonin studimet mbi pacientët me rrezik të lartë të zhvillimit të DM1 (në fazën 1 dhe 2). "Kështu, u zhvillua një studim me përzgjedhje rastësore, i fazës 2, i kontrolluar në double blind, për të vlerësuar efikasitetin e teplizumabit në parandalimin ose ngadalësimin e fillimit të DM1.
"Janë regjistruar 76 subjekte, të moshës 8-49 vjeç (nga të cilët 55 ≤ 18 vjeç), me të afërm të prekur nga DM1, me pozitivitet për të paktën 2 antitrupa të lidhur me diabetin dhe OGTT të ndryshuar, por jo diagnostikues për DM", raporton. "44 pjesëmarrësit e përfshirë në krahun e trajtimit morën një cikël teplizumab intravenoz me doza në rritje për 14 ditë, ndërsa pjesa tjetër u trajtua me placebo. Endpointi kryesor ishte koha e kaluar nga përzgjedhja rastësore, deri te diagnostikimi i DM1. 93% e pacientëve të trajtuar me teplizumab dhe 88% e atyre që marrin placebo përfunduan ciklin e trajtimit. Në 7 vjet që nga regjistrimi, 43%-dëshi i të trajtuarve me teplizumab dhe 72% në krahun e placebos zhvilluan DM1, me një kohë të lirë nga sëmundja të dyfishtë në krahun e të trajtuarve (48.4 vs 24.4 muaj, p = 0.006). Në përputhje me këto të dhëna, efikasiteti më i madh i teplizumabit është regjistruar në 12 muajt e parë pas trajtimit: në fakt, në një vit, DM1 u diagnostikua te 7% të trajtuar dhe 44% e kontrolleve (HR 0.13, IC95% 0.05-0.34)."
Në studimet e mëparshme, është vënë re te pacientët e trajtuar me teplizumab një incidencë më e lartë e erupsionit kutan dhe leukopenisë kalimtare. Kjo e fundit, në veçanti, është e lidhur me mekanizmin e veprimit të teplizumabit: ulja e numrit të limfociteve dhe shtimi i limfociteve T CD8 + KLRG + TIGIT + në 6 muajt e parë pas trajtimit, reflektojnë një aktivitet të reduktuar të qelizave CD8, përgjegjëset kryesore për reduktimin e masës funksionale ß-qelizore. «Analizat e kryera brenda nëngrupit të të trajtuarve treguan një reagim më të mirë ndaj teplizumabit në prani të HLA-DR4, në mungesë të HLA-DR3, në mungesë të antitrupave anti-ZnT8 dhe në prani të vlerave C-peptide bazë më të ulëta, pra, në subjektet me fenotip më agresiv dhe aktiv të sëmundjes", shpjegon Castellano. "Në përputhje me këto të dhëna, studimet paraklinike (Chatenoud L, et al. J Immunol, 1997) kishin treguar një veprim më efektiv të anti-CD3 gjatë një faze më aktive autoimune, duke hamendësuar kështu një efikasitet më të ulët të trajtimit në fazat më të hershme".
Si përfundim, trajtimi me teplizumab tregoi, në subjektet në fazë paraklinike të DM1, një ngadalësim të ndjeshëm të përparimit drejt sëmundjes manifestuese, me një vonesë mesatare prej 2 vjetësh, krahasuar me pacientët e patrajtuar. Në fund të studimit, përqindja e subjekteve pa DM1 ishte sa dyfishi i grupit të placebos. Ngjarjet anësore, të gjitha të pritshme, ishin kalimtare dhe me përmasa modeste. Vonesa në përparimin e DM1 ka rëndësi të madhe nga pikëpamja klinike; sidoqoftë, shfaqja e shpejtë e DM1 në grupin placebo tregon rrezikun e lartë të përparimit në subjektet me pozitivitet autoantitrup.
"Kohortja e pacientëve relativisht e reduktuar dhe përzgjedhja e subjekteve me rrezik të lartë, me prindër të prekur nga DM1, janë kufizimet kryesore të studimit, të njohura nga të vetë autorët", vë në dukje Castellano. "Gjithashtu, për momentin, nuk është e ditur nëse protokolli terapeutik është ai më efikasi apo se dozat shtesë të teplizumabit mund të përcaktojnë përfitime të tjera. Do të ishte gjithsesi interesante të dihej se nisja e DM1 ka qenë vetëm e vonuar apo përfundimisht është evituar nga teplizumabi te pjesëmarrësit që nuk e kanë zhvilluar sëmundjen në fund të ndjekjes 7-vjeçare. Së fundi, do të ishte e dëshirueshme të identifikohej profili i pacientit që i përgjigjet më shumë dhe faza e sëmundjes, gjatë së cilës veprimi i teplizumabit është më efikas".
N Engl J Med, 2019;381(7):603-613. doi: 10.1056/NEJMoa1902226.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31180194