pri152019
Cilat janë opsionet terapeutike për prolaktinomat rezistente ndaj barnave dopaminergjike?
Barnat dopamino-agoniste janë barna të linjës së parë për trajtimin e tumoreve hipofizare PRL-sekretuese, duke qenë se janë shumë efikase dhe të toleruara në pjesën më të madhe të rasteve. "Dominique Maiter ka zhvilluar së fundmi një rishikim që lidhet me përkufizimin, epidemiologjinë dhe menaxhimin e prolaktinomave të përcaktuara si rezistente ndaj barnave dopaminergjike", konfirmon Enrica Ciccarelli (Spitali Martini, Torino), e cila shqyrton këtu aspektet e spikatura të rishikimit.
Përkufizimi dhe epidemiologjia
Nuk ka ende një konsensus unanim rreth përkufizimit të "rezistencës ndaj dopaminergjikëve":
a) përgjigjja hormonale: përkufizimi më i përhapur merr në konsideratë arritjen e niveleve normale të PRL-së;
b) vëllimi tumoral (veçanërisht në rastet e makroadenomave që mund të përcaktojnë çrregullimet kompresive): duke referuar në literaturë kritere të ndryshme ndërmjet të cilave më i përshtatshmi (edhe pse arbitrar) mund të konsiderohet reduktimi tumoral < 30% në gjatësi ose < 50% e sipërfaqes së vlerësuar në planin koronar;
c) dozimet e barnave: nuk ka rregulla të përcaktuara, por shpesh konsiderohen rezistentë pacientët që kërkojnë doza me: I) bromokriptina: ≥ 15 mg/ditë; II) kabergolina: ≥ 2 mg/javë; III) quinagolide: ≥ 225 µg/ditë.
Rezistenca është një përgjigje shumë e rrallë te mikroadenomat, ndërkohë që është më e shpeshtë te tumoret gjigante dhe invazive. Kjo vihet re te 20-30% e pacientëve të trajtuar me bromokriptinë dhe në masë më të vogël, tek ata që trajtohen me kabergolinë (< 10% e mikroadenomave, 15-20% e mikroadenomave).
Mekanizmat qelizorë të rezistencës ndaj dopaminergjikëve
Në bazë të rezistencës ndaj barnave, duket se qëndrojnë disa ndryshime molekulare, që mund të bashkëekzistojnë në të njëjtin tumor:
a) reduktimi i shprehjes së nënllojit të receptorit 2 për dopaminën (D2R), pa ndryshimin e afinitetit të lidhjes;
b) ndryshimet molekulare të funksionit D2R;
c) reduktimi i faktorit transformues të rritjes ß1, që është në gjendje të ndërmjetësojë pjesërisht efektet inhibuese të dopaminës në sekretimin e PRL-së dhe në proliferimin e qelizave laktotrope.
Aspektet klinike
Ja, disa faktorë të lidhur me rezistencën ndaj terapisë me barnat dopaminergjike: gjinia mashkullore, mosha pediatrike ose adoleshente, invazioni i sinusit kavernoz, vlera mjaft të larta të PRL-së, prania e tumorit cistik, predispozita gjenetike (mutacioni MEN-1 ose AIP).
Opsionet terapeutike
Pacientët rezistentë ndaj një trajtimi standard mund të adresohen drejt linjave të tjera terapeutike.
1) Modifikimi i dozës ose i molekulës së dopamino-agonistit. Kabergolina është shfaqur si dopamino-agonistja më efikase në normalizimin e niveleve të PRL-së dhe studime të shumta kanë evidentuar këtë efekt te pacientët që kanë qenë më parë rezistentë ndaj bromokriptinës. Shtimi gradual i dozës (doza maksimale e arritur në raste shumë rezistente: 9-21 mg/javë) është një opsion terapeutik i përdorshëm deri kur nuk shfaqen efekte anësore, duke pasur të pranishëm mbi të gjitha riskun e fibrozës valvulare kardiake ose pleurale. Por, në pjesën më të madhe të studimeve, dozat e kabergolinës > 3.5 mg/javë nuk duket se kanë përfitime të veçanta. Këshillohet reduktimi gradual i dozës së barit, pasi të jetë arritur normalizimi i PRL-së. Në rastet e rezistencës, ruajtja e dozave të kabergolinës me 3.5 mg/javë për disa muaj, mund të jetë një opsion terapeutik efikas për të arritur dhe ruajtur normalizimin e niveleve të PRL-së te një pjesë e konsiderueshme e pacientëve.
2) Ndërhyrja neurokirugjikale. Një ndërhyrje trans-sfenoidale, me trajtim mikroskopik ose endoskopik, përfaqëson një opsion efikas te pacientët me mikroadenoma rezistente ose makroadenoma në të cilat debulking-u kirurgjikal mund të përmirësojë kontrollin hormonal: pas ndërhyrjes mund të arrihet ndonjëherë normalizimi i PRL-së, me doza më të vogla të barit. Tumoret gjigante, me zgjerim intrakranial, mund të kërkojnë një ndërhyrje kraniotomike: në këto raste, nuk mund të arrihet normalizimi hormonal, sepse nuk është e mundur heqja rrënjësore e tumorit, por ndërhyrja ka si qëllim vetëm kontrollin e simptomave kompresive.
3) Radioterapia. Në rastet e dështimit kirurgjikal ose në rastet e tumoreve agresive, përdoret radioterapia, qoftë ajo konvencionale e fraksionuar, qoftë ajo stereotaktike, që mund të normalizojë vlerat e PRL-së në 20-40% të rasteve për 3-10 vjet.
4) Temozolomide. Është një bar me veprim alkilues, që mund të paraqesë një opsion terapeutik te pacientët me adenoma agresive ose karcinoma PRL-sekretuese. Eksperienca është për momentin e limituar dhe vetëm pak pacientë kanë manifestuar reduktim në vëllim dhe në nivelet e PRL-së.
5) Opsione të tjera. Në disa raste të përzgjedhura (pacientët e moshuar pa simptoma ose komplikacione, pa efekte kompresive apo evoluim) është e mundur që të kryhet një ndjekje e kujdesshme me dozat maksimale të toleruara të barit, edhe pa normalizuar vlerat e PRL-së. Hipogonadizmi mund të jetë i saktë te të dyja gjinitë, por duhet të merret në konsideratë që estrogjenet dhe androgjenet mund të induktojnë shtim të niveleve të PRL-së, edhe gjatë terapisë me barna dopaminergjike me doza të larta. Në pak raste, anastrazoli, inhibitor i aromatazës, ka përcaktuar një reduktim të rëndësishëm të vlerave të PRL-së te pacientët e gjinisë mashkullore që janë rezistentë ndaj kabergolinës, te të cilët PRL-ja u rrit më parë pas administrimit të testosteronit. Edhe pse mund të supozojmë se reduktimi i PRL-së lidhet me konvertimin e reduktuar të testosteronit të ekstradiolit për shkak të bllokimit të aromatazës, mekanizmat e veprimit të anastrazolit mbeten të paqartë. Shtatzënia te pacientet me makroadenomë dhe rezistencë ndaj dopaminergjikëve, duhet të marrë në konsideratë riskun e rritjes së neoplazisë gjatë shtatzënisë, të shfaqura në 30% të rasteve që nuk kanë një reduktim të mëparshëm nëpërmjet terapisë mjekësore ose kirurgjikale. Strategji të reja terapeutike mund të vijnë nga studime mbi barnat që ndërveprojnë me angiogjenezën ose proliferimin qelizor.
Neuroendocrinology, 2018 Nov 27. doi: 10.1159/000495775. [Epub ahead of print]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30481756